Effetti neurobiologici dell’alcol (1)

Effetti sulle proprietà fisiche delle membrane. Già da molti anni è stata presa in considerazione l’ipotesi secondo la quale il sito d’azione dell’etanolo e di altri anestetici possa essere rappresentato dai lipidi di membrana.  Per circa 100 anni si è fatto infatti riferimento alla regola per cui la potenza di un anestetico, incluso l’alcool, poteva essere predetta con precisione tenendo conto dei suoi valori di lipo-solubilità[i]. Questo principio, peraltro, si è rivelato valido non solamente per le proprietà anestetiche delle sostanze studiate, ma anche per altri loro effetti comportamentali o fisiologici, come ad esempio la capacità di indurre atassia ed ipotermia.  Questi aspetti potrebbero lasciar presumere che la natura del sito d’azione dell’etanolo sia di tipo idrofobico.  Di conseguenza si è pensato che esso potesse essere rappresentato dal doppio strato lipidico della membrana cellulare, nel quale l’etanolo è in grado di operare un’azione di frammentazione dei lipidi, in grado a sua volta di indurre un’alterazione delle sue proprietà fisiche con conseguente comparsa di alcune modificazioni funzionari[ii]. In effetti i risultati di molte ricerche, sia pure condotte mediante l’impiego di differenti tecniche, concorrono nel dimostrare che l’etanolo disorganizza, fluidificandoli, i lipidi di membrana.  Si è visto inoltre, a conferma di questo modello, che questi effetti dell’alcool sulle membrane sono significativamente meno intensi negli animali appartenenti a ceppi geneticamente meno sensibili agli effetti di questa sostanza, oppure in quelli resi insensibili mediante la sua somministrazione cronica.  Studi più recenti, condotti mediante l’applicazione di tecniche di tipo genetico, hanno chiarito tuttavia che in vivo gli effetti dell’etanolo sulle caratteristiche fisiche della membrana possono essere presi in considerazione esclusivamente per spiegare gli effetti acuti della sostanza[iii]. In seguito ad assunzione cronica, come è già stato osservato, si verifica invece un adattamento della membrana all’azione dell’etanolo.  A questo meccanismo potrebbe essere associato lo sviluppo del fenomeno della tolleranza.  E’ invece meno chiaro se a queste modificazioni delle proprietà fisiche della membrana possa essere attribuito un ruolo anche nel processo che conduce allo sviluppo del fenomeno della dipendenza fisica[iv].

Non è ancora stabilito se il perturbamento causato dall’etanolo sui lipidi di membrana debba essere considerato responsabile della comparsa degli effetti comportamentali della sostanza o rappresenti invece un semplice epifenomeno secondario.  Secondo i ricercatori che non accettano l’ipotesi del sito d’azione lipidico dell’etanolo, le modificazioni rilevabili a carico delle proprietà fisiche della membrana in seguito all’assunzione di quantitativi significativi di questa sostanza (ad esempio 10-100 mM) non sono sufficienti per spiegarne gli effetti comportamentali.  Esse non sembrano inoltre correlate neanche con la comparsa degli altri effetti neurochimici e neurofisiologici indotti dall’alcool (discussi nelle sezioni successive di questo paragrafo).

Come possibile modello alternativo è stato proposto che, nell’ambito del doppio strato lipidico, l’alcool potrebbe interagire con le regioni idrofobiche delle proteine di membrana.  Gli effetti prodotti dall’alcool sulle proteine sarebbero proporzionali alla concentrazione raggiunta all’interno del doppio strato.  Pertanto l’appartenenza a particolari ceppi genici, o l’avere assunto l’alcool per periodi protratti, potrebbe variare l’entità della scomposizione operata dalla sostanza sulla struttura della membrana, differenziandone così gli effetti sui siti proteici.  Tuttavia anche la disorganizzazione della membrana è proporzionale alla concentrazione raggiunta dall’etanolo nell’interno della struttura a doppio strato.  Pertanto questa disorganizzazione riflette in modo preciso gli effetti dell’etanolo sulle proteine, anche se non necessariamente risulta evidente l’esistenza di una relazione specifica tra i due effetti della sostanza.

Per quanto questi dati consentano di costruire utili modelli interpretativi, l’individuazione e lo studio delle modificazioni funzionari della membrana indotte dall’etanolo ed associate a queste alterazioni delle sue caratteristiche fisiche, si sono tuttavia rivelate molto complesse sul piano metodologico.  Pertanto il ruolo svolto da queste modificazioni delle proprietà fisiche della membrana nel determinismo degli effetti acuti e cronici dell’alcool, allo stato attuale non è stato ancora definito in modo preciso.